不知道若干年后，人們將如何評價2023年在人類科技史上的刻度意義。先是年初ChatGPT降臨，其后年中則是關于室溫超導的烏龍，到了年底，一件更為前景叵測的重大事件發(fā)生了：人類選擇主動打開“基因編輯”的潘多拉魔盒。

就在上個月，基因編輯在商業(yè)化領域的大門終被捅破——Vertex和CRISPR聯(lián)合宣布CRISPR/Cas9基因編輯療法（商品名：Casgevy）在英國獲批上市，用于輸血依賴性β-地中海貧血患者。

而在上周五（12月8日），F(xiàn)DA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）正式步英國后塵，批準Casgevy上市。同一天，適應癥與Casgevy具有重合性的，由bluebird bio開發(fā)的基因編輯療法Lyfgenia，同樣獲批。

當基因編輯療法開始在全球最大的創(chuàng)新藥市場獲得審批許可，這意味著，2023年歲末，人類已實質性地啟動了“基因編輯”時代……

福兮禍兮？

01

天使的手術刀

基因是一段帶有遺傳信息的DNA片段，儲存著生命的種族、血型、孕育、生長、凋亡等過程的全部信息，支撐著生命的基本構造和性能。

顧名思義，基因編輯技術是一種定向改造DNA基因序列的技術。通過這項技術，人類理論上可以徹底掌握自身的命運。

這項技術的起點源于1953年，沃森與克里克提出了DNA雙螺旋結構，由此拉開了現(xiàn)代分子生物學的序幕，第一次將人類認知引入到基因層級。

雖然人類發(fā)現(xiàn)DNA結構很早，但卻在很長一段時間中對基因概念并無太多新的進展，直至20世紀70年代，人類才找到了基因編輯的可能。在研究細菌如何防御噬菌體的過程中，科學家發(fā)現(xiàn)細菌中存在一種特殊的酶，它能夠降解噬菌體的DNA，從而保護細菌免受噬菌體的侵害，這種酶就是限制性內切酶。

基于這一發(fā)現(xiàn)，人類開始嘗試基因編輯的可能。

1996年，美國基因公司Sangamo Therapeutics推出了第一代基因編輯技術ZFNs，該技術可以修飾體細胞和多功能干細胞的基因組，但需要設計合成復雜的蛋白模塊，構建周期長，步驟繁瑣，并且無法實現(xiàn)對任意靶基因的結合。顯而易見，如此繁瑣的步驟是難以進一步商業(yè)變現(xiàn)的。

ZFNs出現(xiàn)的13年后，第二代基因編輯技術TALENs問世。與ZFNs相比，雖然蛋白設計進行了簡化，但仍需要耗費大量的時間設計和組裝。同時，因為過大的體積，在遞送到靶細胞方面更為困難，也無法進行高通量基因編輯。

復雜的機制讓基因編輯的進一步應用受到極大限制，這也為后續(xù)迭代路徑指明了方向，那就是簡便與高效。

圖：三代基因編輯技術對比，來源：華西證券

2012年，兩位年輕的女科學家埃曼紐爾·卡彭蒂耶與詹妮弗·杜德納開發(fā)了第三代基因編輯技術CRISPR/Cas。與前兩代技術相比，CRISPR/Cas最大的變化在于效率的提升，系統(tǒng)簡單、精準、編輯效率高，操作成本低，極大降低了技術門檻，并讓基因編輯有望實現(xiàn)臨床應用的可能。

基于CRISPR/Cas技術的平臺價值，卡彭蒂耶與杜德納在2020年被授予諾貝爾化學獎，而卡彭蒂耶更是在后來創(chuàng)立了CRISPR Therapeutics公司，并朝著臨床應用場景進一步邁進。不久前上市的基因療法Casgevy，正是CRISPR公司的核心產品，而其也成為全世界首款獲批上市的CRISPR基因編輯療法。

Casgevy療法類似于CAR-T療法，都需要先從患者體內收集細胞，然后送到實驗室進行改造，再回輸?shù)交颊唧w內，實現(xiàn)疾病的徹底扭轉。Casgevy修飾的是患者的造血干細胞，讓細胞能產生高水平的胎兒血紅蛋白。

圖：CAR-T療法與基因療法，來源：中金公司

毫無疑問，Casgevy僅是人類征服基因的開始，理論上通過基因編輯可以治愈所有類型的疾病，尤其是很多先天缺陷的基因疾病，讓人們看到了治愈的希望。更有甚者，還曾提出通過編輯衰老基因，讓人類返老還童。

掌握了基因編輯技術的人類，就好像握住了“天使的手術刀”，擁有了逆天改命的能力。

02

魔鬼的誘惑

當你凝視深淵時, 深淵也在凝視你。

從發(fā)現(xiàn)基因的那一天起，人類就一直想要征服它，因為掌握了基因編輯能力，也就掌握了生命的無限可能，例如可以治愈很多藥物無法治療的基因疾病。自基因編輯技術誕生以來，圍繞著其安全性、倫理等方面的爭議就從未斷過。

突破自然的束縛，對于人類來說也未必就是一件好事，依然有太多未知需要探索。

基因編輯具有不可逆性，編輯后的細胞在正常分裂后，被編輯的基因也會被繼承。也就是說，人類對于基因的改變會一直在后世中流傳，如果編輯進了錯誤或當前看不出錯誤的基因，那么就會造成基因污染。

所以說，基因編輯不僅僅是一個學術問題，更是一個社會問題。

在2018年的時候，我國曾發(fā)生了一起“基因編輯嬰兒”事件。南方科技大學副教授賀建奎對外宣布，通過基因編輯手段，成功改造了一對新生兒，她們在出生時就擁有天生抵抗HIV病毒的能力?？墒沁@并沒有引起業(yè)界的轟動，反而遭到了國內外逾百名科學家聯(lián)名發(fā)聲反對。最終賀建奎以“非法行醫(yī)罪”被判處有期徒刑3年，并處罰金300萬元。

產業(yè)技術是為人類服務的。如果安全和倫理兩大問題無法解決，那么基因編輯的應用勢必受限。

拋開這兩個問題不談，現(xiàn)階段想要全面推進基因療法藥物的商業(yè)化也有很多現(xiàn)實議題需要直面。比如在應用層面，如脫靶效應、轉錄效率、運輸問題、適用性、長期安全性等問題亟待解決。此外，基因編輯治療的成本也限制了它的推廣，Casgevy的治療費用可能高達200萬美元。

總的來看，Casgevy的上市只是基因編輯療法邁出的商業(yè)化第一步。畢竟CRISPR/Cas技術問世才只有11年，未來還有很長的路要走。面對新的問題需要敢于直面，去攻克一個又一個難題，才是人類不斷進步的動力。

03

又一場軍備競賽開場

基因編輯技術應用前景廣闊，市場潛力巨大，吸引了不少優(yōu)質的國內外生物科技企業(yè)投入研究。即使在2022年的創(chuàng)新藥寒冬中，基因治療領域依然有至少7家公司逆勢獲得超億元的大額融資，Tessera Therapeutics更是完成了超3億美元的超級C輪。

面對一級市場如此火熱的投資熱度，世界各國都在不斷完善科技倫理審查制度，防止基因編輯技術被濫用。例如我國2022年發(fā)布的《關于加強科技倫理治理的意見》，就是國內首個對于基因編輯提出道德倫理規(guī)范的國家層面的文件。

可以肯定的是：基因編輯技術的開發(fā)及應用將使生物科學發(fā)展進入到一個全新的維度，該技術在基因功能研究、藥物開發(fā)、基因治療，包括癌癥、阿爾茨海默氏癥、心血管疾病等領域具有廣闊應用前景。

但想要讓這樣的愿景實現(xiàn)，一切關鍵核心的還是在于人類如何使用這種工具，限制這種工具，而不被它所驅使。

截至目前，我國已經有50余家公司涉足基因編輯技術，但這其中依然以初創(chuàng)公司為主，管線研發(fā)也多在臨床早期。如博雅輯因、邦耀生物、瑞風生物、輝大基因、本導基因等，但這些公司暫時都沒有登陸資本市場。

由于我國基因編輯公司起步較晚，CRISPR技術的底層知識產權已被西方國家壟斷，在技術研發(fā)方面依然會面臨“卡脖子”的問題。輕則是支付高昂的授權費和版稅，重則又會被技術封鎖。

鑒于基因編輯技術的強大功能，它極有可能成為下一種戰(zhàn)略技術。因此不管我們愿不愿意，客觀上，創(chuàng)新藥賽道又一場重量級軍備競賽，開場了。